分子锚创造更有效的CART免疫疗法

St.Jude儿童研究医院的一个团队报告说，在细胞免疫疗法中用于识别癌症的关键蛋白质中添加分子锚可以使治疗更加有效。科学家们发现，无论细胞类型或目标癌症类型如何，具有锚定蛋白的免疫细胞都会增加癌症杀伤力。

分子锚概念是一种改进基于嵌合抗原受体(CAR)的免疫疗法的新设计。CAR已在临床上显示出一些前景，但尚未在各种肿瘤类型中取得广泛成功。“Synapse-tunedCARsenhanceimmunecellanti-tumoractivity”的发现发表在NatureBiotechnology上。

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左起，来自St.Jude骨髓移植和细胞治疗系的医学博士StephenGottschalk和博士PeterChockley。[英石。裘德儿童研究医院]

“嵌合抗原受体(CAR)技术已在临床上用于治疗血液恶性肿瘤;然而，实体瘤对CAR疗法仍然具有弹性。自然杀伤(NK)细胞由于其固有的抗肿瘤功能，可能为基于CAR的方法提供一类最佳的免疫细胞，”研究人员写道。

“在这项研究中，我们试图通过向CAR添加细胞内支架蛋白结合位点来调整CAR免疫突触。我们采用PDZ结合基序(PDZbm)，可实现额外的支架交联，从而增强突触形成和NKCAR细胞极化。这种CAR设计的综合效应导致体外和体内效应细胞功能的增加。

“此外，我们使用T细胞并观察到类似的效应子功能整体增强。突触调节的CAR免疫细胞在许多不同的肿瘤模型(包括实体瘤)中表现出增强的突触强度、数量和分泌细胞因子的丰度、增强的肿瘤细胞杀伤力和延长的存活期。”

“我们提出了一种更有效地结合和靶向癌细胞的新方法，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗系的第一作者和通讯作者PeterChockley博士说。“锚域设计是模块化的、通用的和跨物种的。我们证明它在多种CAR和多种免疫细胞类型中起作用，包括自然杀伤(NK)细胞和T细胞。”

CART细胞未能递送至实体瘤，部分原因是免疫细胞激活问题。St.Jude小组找到了一种将CAR分子“锚定”在免疫细胞内的方法，使细胞比传统CAR更容易被激活并更有效地杀死癌症。锚定的CAR增加了多种肿瘤类型动物模型的存活率，包括肺癌、骨癌和脑癌。

锚定域的发现很容易转化为早期临床试验，”资深作者StephenGottschalk博士说，他是St.Jude骨髓移植和细胞治疗系主任。“它不需要任何其他新技术。我们坚信这种方法需要在临床上进行测试，因为以前没有人尝试过，而且它在我们的临床前工作中看起来非常有前途。”

精心构造的CAR能更好地杀死癌症

“我们的方法与众不同，因为它侧重于组织，”PeterChockley说。“CAR结构在形成免疫突触时非常杂乱无章。我们添加的锚定域组织内部支架并发出更好的信号，然后引入其他更自然的衔接信号蛋白。组织的简单添加极大地改善了CAR。”

“这种方法最吸引人的地方，”Gottschalk指出，“你可以将它放入任何你喜欢的汽车中。工程很简单，很容易转化为许多不同的系统。”

科学家们通过在传统CAR的末端添加了四个额外的氨基酸来添加分子锚。然后，这些氨基酸与蛋白质Scribble结合，该蛋白质参与信号传递并附着在细胞的内部结构上。所涉及的蛋白质、氨基酸和信号传导对于那些在上皮细胞中工作的人来说是熟悉的，但对于从事CAR研究的免疫学家来说则不一定。

“免疫细胞与癌细胞的相互作用比我们一直研究的要多得多，”Chockley说。“我们正在进入这个领域的新设计领域。我们现在有很多事情要做。有很多东西需要探索。”